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2022年第一个接到斯德哥尔摩电话的人

2022-12-02 14:03:55 420

摘要:文|刘沐芸 中国(深圳)综合开发研究院特约研究员、细胞产业关键共性技术国家工程研究中心主任、深圳市地方领军人才,理学博士2022年10月3日,德国马克斯.普朗克进化人类学研究所所长Svante Pääbo,由于其利用基因测序技术在人类进化史...

文|刘沐芸 中国(深圳)综合开发研究院特约研究员、细胞产业关键共性技术国家工程研究中心主任、深圳市地方领军人才,理学博士

2022年10月3日,德国马克斯.普朗克进化人类学研究所所长Svante Pääbo,由于其利用基因测序技术在人类进化史研究中取得的突破性研究成果,接到了来自斯德哥尔摩的电话,也是2022年度首个公布的诺贝尔奖项获得者。出身于斯德哥尔摩的Svante Pääbo在接到来自家乡的电话时,起初还以为是实验室同事精心策划的“恶作剧”。

Svante Pääbo开创性地将现代基因测序技术应用于考古研究,研究了人类进化的同时,开创了一门新学科——古基因组学,并创立了马克斯.普朗克进化人类学研究所。

延续上一篇“2022年诺奖预测”,Svante Pääbo是文章中提及的“开创基因时代的科学家”,将现代的基因测序技术应用到传统的考古研究中,对古人类基因进行了数据化分析与解读。依据诺贝尔科学奖的评审标准,这属于改变研究范式的科学发现,同时造福人类:利用现代测序工具,Pääbo通过对比现代人类与灭绝古人类之间的基因差异,揭示了人类之所以是独一无二的物种的研究基础,属于开创性研究。其开创性主要体现在2方面。

# 新的提取技术

从有记录以来最古老的人类DNA中——来自西班牙43万年前的古人类,提取并分离出超过300万个碱基对,为分析尼安德特人对现代人类DNA的影响奠定基础,革新了人们理解远古时代的方式。

# 新的分析方法

这些古人类的DNA由于年代久远,经受数千年的环境暴露、日晒雨淋等必然受损,会被微生物、细菌或人类的基因序列“污染”,Pääbo团队开发了一种新的测序技术,很好的去除“DNA污染”对样本的影响,对这些年代久远的基因组进行测序分析,并发现,欧洲或亚洲后裔的现代人类的基因组中有1-4%可以追溯到尼安德特人。

# 获奖成果:

2010年(诺奖平均获奖时间为10-20年),Pääbo的研究发现,现代人类在基因上也并不是完全不同。Pääbo应用基因测序技术对40000+年前的骨骼进行了基因信息的提取和“阅读”,这在一般人看来是不可能完成的任务。因为古老的遗传物质,通常会因为年代的久远出现严重的微生物降解、污染等,Svante Pääbo团队发明了一种新方法对尼安德特人的遗传物质进行测序,发现了一种以前不为人所知的古人类——丹尼索瓦人,为古人类研究“绘制”了一幅人类进化图谱,这些已经灭绝的人类近亲的基因是如何遗传给现代人类的。


//2008年在西伯利亚南部的丹尼索瓦洞穴中,发现了一块4万年前的指骨碎片,这块骨头中保存着异常完好的DNA,Pääbo佩团队正是通过对这块骨头的基因测序,发现了丹尼索瓦人。Thilo Parg / Wikimedia Commons,License: CC BY-SA 3.0

//Pääbo 的发现提供了有关智人从非洲迁移到世界其他地方时世界人口分布情况的重要信息。尼安德特人居住在欧亚大陆的西部,丹尼索瓦人则居住在东部。当智人遍布整个大陆时,杂交就发生了,留下了留在我们DNA中的痕迹。

事实上,智人、尼安德特人和丹尼索瓦人之间曾经发生过杂交,这些杂交印迹在今天人类的基因组中还有迹可循。比如抗击入侵的病毒和细菌的重要的免疫基因,就是3个来自尼安德特人的基因,TLR1、TLR6和TLR10,同时也容易引发过敏;拥有尼安德特人基因(染色体3上的一组基因)的群体更容易出现严重的Covid-19症状;还有,藏族人之所以具有适应高海拔地区生存的能力,是因为携带了来自丹尼索瓦人的EPAS1基因等。这表明研究古人类基因也是一项造福人类的科学发现。


开创性研究源自“强烈的好奇心”:

Pääbo对古基因的兴趣源于少年一次与母亲一起到埃及的度假经历,激发了对古埃及的想象力与对古基因的研究兴趣,后在Uppsala大学期间,同时选择了埃及学和医学,并获得免疫学博士。

诺奖成果并非一帆风顺,1985年(同年5月,美国能源部在加州提出了“测定人类基因组全序列”的动议),就在《自然》杂志上发表了一篇“从埃及木乃伊细胞中发现少量DNA”的研究,但“出师不利”,这篇研究很快就受到“广泛质疑”,称其发现的所谓木乃伊的DNA很可能是他自己在处理样本是留下的,而并不是古代木乃伊的 ,因为处理样本的人类很小的皮肤斑点都能“污染”古人类样本。遇到这种情况,一般人可能就会换研究方向了,但Pääbo不同,他“发奋图强”,誓要“一条路走到黑”,于是推动开发了一种新的测序技术,来减少采样和处理样本过程中的“污染”,并能有效区分古代基因与现代基因。

良好的机制是创建世界一流学科的基础。1997年,Pääbo在《细胞》杂志发了一篇分水岭的研究成果,表明可以从5万年或更长时间的骨骼中提取大量的DNA,因为,线粒体的DNA在细胞中比来源于细胞核的DNA更丰富。虽然,这不是此次获奖的成果,但这篇文章奠定了Pääbo在古基因组学界的引领性地位。随即,著名的德国马克斯.普朗克邀请Pääbo创建马克斯.普朗克进化人类学研究所,并担任创始所长,直至现在。在这里,Pääbo得以“大展拳脚”,最终于2010年在《自然》杂志上,发表了今天取得诺奖的研究成果。2020年化学奖的获奖者之一Emmanuelle Charpentier也是出自马普所。如何创建一流学科并取得诺奖成果?就是去除“地位偏见”(Status-bias),聘请填补学科空白的科学家并为其配置资源创建一个新学科,而不是聘请诺贝尔奖获得者然后挂牌。德国马普所的通过“选才、用才、围绕着人才配置资源、取得诺奖成果”的机制值得正朝着世界科技强国迈进的我们借鉴学习。

研究要趁早,成功的路上并不拥挤,诺贝尔生理学/医学奖只颁给一位科学家虽然不少,但也并不常见(总计40次颁给1人,34次2人共享,39次3人分享),最近的一次是2016年的日本科学家Yoshinori Ohsumi,由于发现了细胞自噬机制而“独占”当年的奖项。这次古基因学的获奖(尤其是在人类基因组计划之前)以及Pääbo的“独占”,可能有些令人无法理解:一是相比于基因组学在其他领域的研究热度,古基因组学属于“冷门”学科;二是,哈佛医学院也开展了同类研究并取得了许多重要成果。

但从另一方面来看,就好理解。因为,冷门学科其实就是开创性研究;虽然后来者取得的成果多,但确无法和奠基人相提并论,也因此,Pääbo被称为“古基因组学之父”(Godfather of the Field)。虽然第一个“吃螃蟹的人”会面临着可能的“创新负担”,但世界会记录你是开拓者并予以回报。

目前,总计有213名男性科学家和12名女性科学家获得了诺贝尔生理学/医学奖。

Pääbo是进化人类学家,研究的是现代人类与古人类基因之间的“传承与变异”,那你说“Pääbo那种探索未知的好奇心,以及获得诺贝尔奖”是否也有遗传呢?他的母亲是一名化学家,他的父亲是一名生物化学家。并且,由于对前列腺素的研究,他父亲Sune Karl Bergström获得了1982年的诺贝尔生理学/医学奖,因此,Svante Pääbo(为私生子,随母姓)和其父亲也成为了诺贝尔奖历史上第三对获奖的“父子兵”。

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